解读欧洲急性卒中协作研究（ECASS）-3

作者：李小刚　 北京大学第三医院神经内科

        重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）静脉溶栓是目前唯一一种被证实有效的治疗急性缺血性卒中的药物。虽然溶栓治疗日趋成熟，但过去溶栓治疗时代的标准是在非强化计算机断层扫描（CT）引导下、3小时时间窗内静脉注射rt-PA，这种治疗有许多限制，包括治疗时间窗短、血管再通率低和发生症状性出血的重大危险，使得临床上只有少数患者能接受溶栓治疗。扩大溶栓治疗时间窗是提高溶栓率的治疗策略之一，最近的一项前瞻性研究——欧洲急性卒中协作研究（ECASS）-3，为rt-PA治疗3～4.5小时的时间窗提供了新证据。

       我国为脑卒中高发国家，年发病率为185～219例/10万人，2008年我国新发缺血性脑卒中150万例，在生存的脑卒中患者中，2/3以上留有不同程度的残疾。脑卒中作为一种高发病率、高死亡率、高致残率、高复发率的疾病，给国家和家庭带来了巨大的经济负担。

        急性缺血性脑卒中最有效的治疗方法是再灌注治疗（包括溶栓、机械取栓或支架置入术等）。在可挽救的缺血脑组织进展为梗死以前，通过恢复其血流量、再灌注治疗可挽救缺血半暗带组织、减小梗死面积和改善临床预后。

       目前，越来越多的研究数据和临床经验证实了早期脑再灌注的良好疗效。重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）静脉溶栓是目前唯一一种被证实有效治疗急性缺血性卒中的药物。虽然阿司匹林也是的唯一被证明有效治疗缺血性脑卒中的药物，但rt-PA在发病3小时内静脉溶栓治疗产生的效益比阿司匹林至少高一个数量级。

       在美国国立神经疾病和卒中（NINDS）rt-PA静脉溶栓试验中，在3.1个治疗患者中才有1例好转，也就是说，每治疗1000例患者，才有323例能获得更好的预后。因此，目前静脉溶栓治疗已达成全球共识，即在3小时范围内溶栓治疗有效。
   
       然而，标准的rt-PA静脉溶栓治疗（即在非增强CT指导下、3小时内时间窗）有许多限制，包括治疗时间窗短、血管再通率低和发生症状性出血转变的重大危险等，使得临床上只有少数患者（通常是1%~3%）能接受溶栓治疗。为此，学者们一直在致力于寻找延长治疗时间窗的措施。

欧洲急性卒中协作研究（ECASS）-3的台前幕后

        扩大溶栓治疗时间窗，使更多的患者获益（包括超过3小时时间窗的患者），一度成为研究的热点。荟萃分析结果表明，在相对未选择的缺血性卒中患者中，超过3小时静脉注射rt-PA可能有微小的获益。最近的一项前瞻性研究——欧洲急性卒中协作研究（ECASS）-3，为rt-PA治疗3～4.5小时时间窗的缺血性卒中提供了新数据。

        2002年，欧洲药品评估机构批准rt-PA用于治疗发病3小时内的缺血性卒中患者的条件有：（1）完成一项前瞻性、用rt-PA治疗发病3小时内时间窗内患者的经验注册登记研究（即脑卒中溶栓的安全监测研究，SITS-MOST）；（2）完成一项前瞻性、随机、安慰剂对照的rt-PA治疗发病3～4.5小时脑卒中的试验，即ECASS-3。

        SITS-MOST的结果报告显示，24小时后症状性脑出血的发生率（按SITS-MOST定义）rt-PA组为1.7%（95%CI为1.4%～2.0%）；按科克伦（循证医学）/国立神经疾病和卒中（NINDS）定义的症状性脑出血发生率，则rt-PA治疗后24小时为7.3%（95%CI为6.7%～7.9%）。相比之下，这个发生率略低于取自一批随机、对照试验数据得出的发生率（8.6%）。对于疗效，rt-PA治疗的患者在90天的mRS评分为0～2分的比率为54.8%（95%CI为53.5%～56.0%）。这些结果证实了在3小时时间窗内应用rt-PA治疗的安全性。
 
        此外，3～4.5小时脑卒中溶栓的国际卒中治疗安全注册登记研究（SITS-ISTR 3～4.5小时）于2002年12月开始，对2007年11月进行的SITS-ISTR抽样获得的数据进行分析，对发病3小时内接受rt-PA治疗的11 865例和3～4.5小时接受治疗的664例患者进行比较。虽然这项研究有一些缺点，但3～4.5小时组和＜3小时组在症状性脑出血、死亡率或90天的mRS 评分为0~2分的比率没有任何差异（图1）。SITS-ISTR是一个不断进行登记的研究，其中包括SITS-MOST的经验、非欧洲中心的研究。

        2008年完成的ECASS-3试验是一多中心、前瞻性、随机、安慰剂对照研究，纳入发病后3～4.5小时的缺血性卒中患者，分为rt-PA（n=418）溶栓组和安慰剂组（n=403），给药方案为rt-PA 0.9 mg/kg（最大剂量90 mg），10%作为初始剂量注入，其余的在超过1小时时滴入。起初限制在发病4小时内的脑卒中注册患者后来被增加到4.5小时时间窗内（中位治疗数为4小时）。试验的排除标准包括80岁以上、基线NIHSS评分﹥25、正在口服抗凝剂和同时有既往卒中和糖尿病的患者。此外，试验的排除和纳入标准与美国心脏协会卒中委员会对卒中发病3小时内的治疗指南类似。辅助治疗除了rt-PA治疗后24小时内接受注射抗凝剂预防深静脉血栓形成之外，其余同目前的指南。

        结果显示，rt-PA治疗组中有10例（2.4%）和安慰剂组中有1例（0.2%）发生症状性颅内出血（OR为9.85，95%CI为1.26～77.32，P=0.008）。按NINDS研究中所界定的症状性颅内出血标准，则rt-PA治疗组中有33例（7.9%）和安慰剂组中有14例（3.5%；OR2.38，95%CI为1.25~4.52，P=0.006）发生症状性颅内出血，可见其症状性脑出血的发生率与rt-PA在其他临床试验中的结果一致。在ECASS-3中，尽管rt-PA治疗最初24小时后用抗凝剂预防深静脉血栓形成，但是脑出血的发病率并没有显著增加。

          ECASS-3中主要疗效结果的发生率（定义为治疗后90天的mRS 0~1）rt-PA组（52.4%）比安慰剂组（45.2%；OR 1.34，95%CI为1.02～1.76；风险比OR 1.16，95%CI为1.01～1.34，P=0.04）显著增多。在ECASS-3中，虽然其受益程度的点估计（总体有利的结果OR1.28，95%CI为1.00～1.65）低于NINDS研究中3小时内时间窗患者的点受益（OR1.9，95%CI为1.2～2.9），但与以往的rt-PA试验纳入3～4.5小时时间窗患者的单一汇总分析结果相似（OR 1.4）。总体良好结果显示其mRS为0～1、Barthel指数评分≥95、NIHSS为0或1和格拉斯哥预后量表评分为1。在ECASS-3中，虽然安慰剂组死亡率比溶栓组更高，但没达到统计学差异。

          ECASS-3试验代表急性缺血性卒中治疗的一项重要进展，其结果与以往研究结果和试验中汇总的分析结果相符，且循证医学证据为B级，表明卒中后3～4.5小时的患者静脉rt-PA治疗是安全可行的，并且可以改善患者的预后，这一结果的确令人鼓舞。

AHA/ASA放宽脑卒中溶栓时间窗

       目前，美国心脏协会卒中委员会出版的《急性缺血性脑卒中治疗指南》特别推荐：

       静脉注射rt-PA，适合脑卒中3小时内用rt-PA治疗的患者应按2007年指南的推荐治疗。虽然rt-PA治疗的更长时间窗已正式完成测试，但应避免评估和开始治疗的延误，因为越早治疗改善的机会就越大。

        应给予符合脑卒中后3～4.5小时rt-PA治疗条件的患者溶栓治疗（Ⅰ类建议，B级证据）。这段时间内治疗的资格标准与早期时间窗治疗患者相似，加上以下任何一种排除标准：患者年龄超过80岁、口服抗凝剂且国际标准化比值（INR）≤1.7、基线NIHSS评分﹥25或同时有卒中史和糖尿病。因此，对3～4.5小时时间窗的脑卒中患者，接受口服抗凝药的患者被排除在外，不论其国际标准化比值如何。在这个时间窗内，rt-PA的治疗效果与其他溶栓、碎栓或去除方法相比，哪种效果更好尚未确定。而且这些被排除的患者在卒中后3～4.5小时的rt-PA静脉注射治疗的疗效没有很好地建立起来（Ⅱb类建议，C级证据），需要进一步的研究。
  
        在缺血性卒中后3～4.5小时接受rt-PA治疗患者的辅助治疗，与2007年美国心脏协会卒中委员会指南类似。

小结和展望
        
       ECASS-3试验是自1995年NINDS试验后在急性卒中治疗领域中取得的最大进步，其最重要的结果是肯定溶栓有效。根据ECASS-3的结果，一方面强调必须对溶栓治疗保持积极的态度，以避免大量患者丧失有效治疗机会，另一方面应改变治疗策略及救治过程，将能够获益的患者及时转送到有资质的医疗中心，并对患者给予及时识别和正确处理。